Введение:

Среди всех первичных опухолей печени у детей 70% являются злокачественными. Наиболее часто встречаются гепатобластома (44%) и гепатоцеллюлярная карцинома (33,9%). Доброкачественные опухоли редки; большинство из них сформировано гемангиомами (4%) или гемангиоэндотелиомами.

Зачастую опухоль печени у маленького ребенка обнаруживается поздно, и при использовании картинообразующего исследования, как правило, выясняется, что полное оперативное удаление ее невозможно, потому что, например, поражены обе доли печени, опухоль слишком велика или мультифокальна или потому, что она вышла за пределы печени.

В связи с открытием чувствительности большинства злокачественных опухолей печени у детей к некоторым цитостатикам лечение их в последнее время сильно изменилось. Одновременно значительно возросли шансы на выживание. Все чаще применяется химиотерапевтическое лечение перед операцией.

Эпидемиология:

Частота выявления гепатоцеллюлярного рака у детей — 0,05—0,16 на 1 тыс. больных злокачественными заболева­ниями.

Среди детей с опухолями печени преобладают мальчики — 2:1. Наиболее часто гепатобластома встречается у детей младше 5 лет, а в 25% случаев опухоли печени у детей обнаруживаются в первые 12 месяцев жизни. У детей, страдающих этой опухолью практически не наблюдается развитие цирроза печени. Эта опухоль закладывается в процессе эмбрионального развития, когда происходит распространенное нарушение органогенеза, и, вследствие этого, неконтролируемая пролиферация незрелой ткани. Наблюдаемое сочетание опухоли Вилмса и НВ, обеих эмбриональных опухолей, доказывает, что в процессе созревания действует определенный онкоген.

Гепатокарцинома встречается, в основном, в стар­шем возрасте, после 5 лет, особенно в 10—15 лет,и носит название "взрослый тип", поскольку практически не отличается от гепатоцеллюлярного рака взрослых. Но прогноз у детей, перенесших резекцию печени, значительно лучше, чем у взрослых.

В исследованиях встречаются указания на заболевания и вро­жденные пороки развития, которые могут приводить к злокачест­венным опухолям печени или сочетаться с ними, это дефицит альфа-антитрипсина, цирроз печени, синдром Фанкони, тирозинурия, атрезия желчевыводящих ходов, врожденный гепатит, галактоземия.

По сравнению с нормальной популяцией гепатобластома чаще встречается у лиц с семейным полипозом толстого кишечника и синдромом Beckwith Wiedemann, что указывает на возможные изменения в 5 и 11 хромосомах. В одной из статей также сообщается факт о том, что 6 из 7 пациентов имели сильную реакцию на цитокератин (cytokeratine). Не имеется связи с инфекцией гепатита В.   Гепатоцеллюлярная карцинома же в большинстве случаев связана с вирусной инфекцией гепатита В.

Очень редко, и, главным образом, у детей старшего возраста, встречается холангиокарцинома.

К редким вариантам злокачественных опухолей печени относится эмбриональная (мезенхимальная) саркома печени. Она встречается в более поздний период детства, чем гепатобластома , но несколько раньше, чем гепатоцеллюлярная карцинома (средний возраст пациентов 6-10 лет). До недавнего времени пациенты с данным вариантом опухоли имели плохой прогноз, смертность составляла 80% (в среднем в течение 11 месяцев). Несмотря на радикальную операцию, часты рецидивы опухоли. В последнее время, в связи с применением комплексной терапии, выживаемость несколько улучшилась.

Этиология:

Все большее внимание при изучении этиологии опухолей печени у детей уделяют трансплацентарному бластомогенезу, имеются примеры перинатального переноса австралийского антигена с последующим развитием через 6—7 лет гепатоцеллюлярной карциномы. Состояние матери во время беременности, упот­ребление беременной женщиной напитков, содержащих алкалоиды, прием лекарств, влияющих на ферментную активность печеночных клеток, могут способствовать возникновению рака печени у детей, родившихся от этой беременности.

Отмечается некоторая связь между возникновением гепатобластомы и применением матерью оральных контрацептивов, а также с фетальным алкогольным синдромом.

Высокая частота развития гепатоцеллюлярной карциномы, причем с циррозом печени, отмечается у детей с хронической формой наследственной тирозинемии, а также при длительном использовании андрогенных анаболических стероидов, при снижении уровня альфа-1-антитрипсина (главного ингибитора протеаз в плазме) до 10%-15% от нормы. Имеются также указания на связи между гепатоцеллюлярной карциномой и нейрофиброматозом, семейным полипозом, об­лучением матери во время беременности. Описаны случаи гепатоцеллюлярной карциномы у детей с лимфобластной лейкемией, которые ежедневно принимали метотрексат.  

Классификация:

Гистологическая классификация опухолей печени предложена ВОЗ в 1983 г. и используется до настоящего времени.

 Она предусматривает следующие варианты:

1.     Эпителиальные доброкачественные:

·        печеночноклеточная аденома;

·        аденома внутрипеченочных желчных протоков;

·        цистаденома внутрипеченочных желчных протоков.

2.     Эпителиальные злокачественные:

·        гепатоцеллюлярный рак;

·        холангиокарцинома;

·        цистаденокарцинома желчных протоков;

·        смешанный гепатохолангиоцеллюлярный рак;

·        гепатобластома;

·        недифференцированный рак.

3.     Неэпителиальные опухоли:

·        гемангиома;

·        инфантильная гемангиоэндотелиома;

·        гемангиосаркома;

·        эмбриональная саркома,  др.;

4.     Различные другие типы опухолей:

·        тератома;

·        карциносаркома, др.

5.     Неклассифицируемые опухоли;

6.     Опухоли кроветворной и лимфоидной тканей;

7.     Метастатические опухоли.

Патологическая анатомия:

Микроскопически гепатоцеллюлярная карцинома отличается от гепатобластомы наличием крупных клеток, превосходящих своими размерами нормальный гепатоцит, а также наличием трабекул, значительным полиморфизмом ядер и отсутствием очагов гемопоэза.

На момент диагностики опухоль часто бывает глубоко инвазивной или мультицентричной, что делает возможным выполнение ра­дикальных удалений опухолей менее чем у 30% больных.

Следует отметить, что гепатоцеллюлярный рак имеет отличи­тельные ультраструктурные особенности, которые позволяют диффе­ренцировать его с другими опухолями. Наиболее характерными осо­бенностями являются наличие крупных круглых центрально распо­ложенных ядер, выпуклых ядрышек, избыток крупных митохондрий и частое возникновение микроворсинок на плазменной мембране.

Клиническая картина:

Симптоматология опухолей печени тесно связана с распространенностью опухоле­вого процесса и в значительной степени зависит от длительности заболевания, т. е. времени от момента появления первых признаков заболевания до морфологического подтверждения диагноза.

Около 80% от числа выявленных детей поступают в поздних стадиях с выраженной развернутой генерализованной клинической картиной заболевания.

В ранних стадиях заболевания у детей появляется целый ряд общих симптомов, периодические летучие боли в животе, тошнота, рвота, анорексия, потеря веса. Указанные симптомы только косвен­но могут указывать на наличие опухолевого процесса и составляют так называемый «опухолевый симптомокомплекс», присущий как опухолям печени, так и другим локализациям неопластического процесса.

К сожалению, в общеврачебной сети эти признаки часто оста­ются без внимания. Тогда «первым» симптомом, который заставля­ет заподозрить заболевание, является обнаруживаемая в животе опу­холь.

К числу наиболее часто встречающихся ранних признаков рака печени можно отнести периодические боли в животе, отмечающие­ся в 50% случаев ранних стадий заболевания; увеличение окружно­сти живота (42,9%); периодические подъемы температуры, анорек­сия, снижение веса, повышение СОЭ (28,6%), а также слабость (21,4%), периодические рвоты (14,3%) и «беспричинное» беспокой­ство ребенка (14,3%).

Значительно реже у детей отмечается острое начало процесса, видимо, связанное как с растяжением Глиссоновой капсулы, так и синдромом «абдоминального рака». В этих случаях заболевание си­мулировало явления «острого живота». Однако встречается это у детей достаточно редко.

Среди пациентов с гепатобластомой в 2% случаев выявляется преждевременное половое созревание (вследствие продукции опухолью гонадотропина).

Стадии заболевания

Стадирование злокачественных опухолей печени проводится после оперативного вмешательства.

Международная система стадирования (King D.R, Ortega J, Campbell J et al. 1991г.):

Стадия I. Полная резекция опухоли.
Микроскопически- отсутствие опухолевых клеток в оставшейся ткани печени.
Стадия IIА. Полная резекция опухоли.
Микроскопически - наличие опухолевых клеток в оставшейся ткани печени.
Стадия IIB. Полная резекция опухоли.
Микроскопически- наличие опухолевых клеток в тканях, прилегающих к печени.
Стадия IIIA. Полная резекция опухоли.
Наличие метастазов в лимфоузлы и нарушение целостности опухоли Наличие метастазов в лимфоузлы без нарушения целостности опухоли
Стадия IIIB. Неполная резекция опухоли (макроскопически).
Наличие метастазов в лимфоузлы и нарушение целостности опухоли. Наличие метастазов в лимфоузлы без нарушения целостности опухоли
Стадия IV. Наличие отдаленных метастазов.

Диагностика:

1.Клинический анализ крови - выявляется нормохромная, нормоцитарная анемия, тромбоцитоз. При гепатоцеллюлярной карциноме может наблюдаться полицитемия.

2.Биохимический анализ крови - незначительное повышение уровня печеночных ферментов и щелочной фосфатазы (чаще при гепатоцеллюлярной карциноме). Уровень билирубина повышается редко.
3.Определение уровня альфа- фетопротеина (AFP). Этот гликопротеин продуцируется желточным мешком, печенью и кишечником плода, достигая максимальной концентрации на 13 неделе гестации и затем уровень его снижается, уменьшаясь до ''взрослого'' уровня к 3 месяцам жизни ребенка. У пациентов с гепатобластомой уровень AFP значительно повышается, в основном, при опухолях фетального типа. Эмбриональные опухоли реже продуцируют AFP. Повышение его уровня также может наблюдаться и при гепатоцеллюлярной карциноме, но значительно реже. Уровень AFP является маркером опухоли в процессе ее лечения и последующего наблюдения за пациентом. Но иногда встречаются не продуцирующие AFP метастазы после удаления AFP-продуцирующей опухоли.

4.При фиброламеллярной гепатоцеллюлярной карциноме выявляется специфическая аномалия витамин-В12-связывающего протеина (повышение его уровня).

5.При гепатобластоме иногда отмечается повышение уровня человеческого хорионического гонадотропина в сыворотке и моче. В редких случаях эта опухоль может продуцировать прогестерон и тестостерон.
6.При обзорной рентгенографии живота - выявляется увеличение печени, в редких случаях могут быть кальцификаты. Опухоль, исходящая из правой доли, смещает кишечник вниз и вперед. Опухоль, исходящая из левой доли, смещает желудок кзади и латерально. Может наблюдаться смещение книзу правой почки.
7.УЗИ брюшной полости исключает, в первую очередь, гидронефроз, кисты холедоха, печеночный абсцесс. Кистозный очаг в печени, как правило, связан с доброкачественным процессом, но такой же вид может иметь и злокачественная опухоль при кровоизлиянии в нее или развитии массивного некроза. Наиболее эффективным методом диагностики опухолей печени является интраоперационное УЗИ (чувствительность 98%-100%). Этот метод позволяет точно установить связь опухоли с сосудами (v.hepatica, v.porta).
8.Сцинтиграфия печени с различными изотопами (I-131, Au198, Tc99m) - выявляет локализацию и размеры опухоли (опухолевые очаги имеют вид дефекта наполнения), может выявить множественные опухолевые очаги.
9.Ангиография (аортография или, предпочтительнее coeliac-артериография) дает весьма важную информацию. Смещение сосудов вокруг опухоли, аномальное их расположение, наличие дополнительных сосудов, артерио- венозных шунтов - все это важно знать при предоперационном обследовании для планирования тактики операции).

10.Компьютерная томография живота дает наиболее полную информацию о местном распространении опухоли и состоянии регионарных лимфатических узлов.
11.До начала терапии необходимо гистологическое исследование опухоли. Традиционно проводится диагностическая лапаротомия. Но в настоящее время многие предпочитают проводить пункционную биопсию печени, особенно в случаях, когда опухоль неоперабельна.

Лечение:

Операция. Злокачественная опухоль печени у ребенка может быть излечена лишь путем ее тотального хирургического удаления. Недавние технические усовершенствования в хирургии печени увеличили возможности достижения этой цели. Обычно у ребенка доступ через брюшную полость бывает достаточным для выполнения даже развернутых операций на печени. Дети также переносят временное прерывание кровообращения печени без выявляемого ущерба в течение более 1 ч при нормотермальных обстоятельствах (F. Gauthier, письменное сообщение, 1994).
Лучшее знание сегментальной анатомии печени, разработка ультразвуковой диссекции, аргонового лазера (Valleylab Inc, Boulder, USA) и периоперативное применение эхоскопии привели к значительному прогрессу. Кроме этого, большое влияние оказали положительные результаты пересадки печени, главным образом у детей. Стало возможным лечить некоторых пациентов с неоперабельными опухолями с помощью трансплантации. В свою очередь трансплантационная хирургия внесла значительный вклад в техническое понимание, необходимое для выполнения часто осложненных экстраанатомических резекций или даже ех vivo-резекций печени (частичная аутотрансплантация после удаления опухоли) с применением изобретательных методов для восстановления кровоснабжения здоровой части печени.

Химиотерапия. Цитостатики, в особенности цисплатин (цисплатил), нарушающий функцию ДНК и доксорубицин (растоцин), подавляющий синтез нуклеиновых кислот, вызывают некроз и сморщивание опухоли. Также описаны хорошие результаты применения комбинации ифосфамида (ifosfamide), цисплатина и доксорубицина. Возможна замена комбинации винкристина (онковин), циклофосфамида (эндоксан) и доксорубицина на винкристин, циклофосфамид и флюороурацил (эфудикс). Применение карбоплатина (carboplatine) и этопозида комбинированно с трансплантацией описано при недостаточном результате обычного лечения. Возникновение невосприимчивости определенных химиопрепаратов редко наблюдается у пациентов с гепатобластомой, однако недавно такие факты все же были описаны в качестве проблем, возникших при лечении у некоторых больных, которые очень долго получали цитостатики.

Радиотерапия. До настоящего момента радиотерапия не применяется в большом масштабе при злокачественных опухолях у детей. Лишь одна публикация сообщает об успехе этого лечения.

Внутриопухолевое введение препаратов, разрушающих ее. Для этих целей чаще всего используется этанол. Эта манипуляция впервые была предложена N.Sigiura et al., в 1983г. Технически процедура включает в себя непосредственное чрескожное внутриопухолевое введение 99,5% спирта под УЗИ контролем, если это производится в послеоперационном периоде или непосредственно под визуальным контролем во время операции на печени.Внутриопухолевое введение спирта вызывает гибель опухолевых клеток вследствие клеточной дегидратации, микрососудистых тромбозов и коагуляционных некрозов с последующим фиброзом. Несмотря на кажущуюся простоту и широкие возможности применение внутриопухолевого введения этанола, существует ряд ограничений для этой процедуры. В ее основе лежит свойство алкоголя равномерно распространяться в зоне поражения, а это невозможно в опухолях более 5-ти см в диаметре. Кроме того, аблация более чем 3-х узлов затруднена. Противопоказано применение этанола при асците, когда высок риск кровотечения.В последние годы появились сообщения о более выраженном действии на опухоль 50% раствора уксусной кислоты (Ohnishi K. et al., 1998 и др.). Показания и техника применения внутриопухолевого введения уксусной кислоты такие же, как и при использовании этанола. 

Криоаблация. Эффект криовоздействия основывается на неспецифическом некрозе тканей, вызванном прямым воздействием холода и непрямым воздействием путем микрососудистых тромбозов. Криоаппликатор подводится непосредственно к опухоли, и замораживание происходит путем охлаждения аппликатора жидким азотом до температуры –180⁰С. Зона некроза практически совпадает с зоной замораживания. Особенностью криохирургии является ее возможность воздействия на опухоли больших размеров.

Термоаблация. Термические повреждения клеток начинаются при температуре 42⁰С, при этом время, необходимое для клеточной гибели, колеблется от 3 до 50 часов в зависимости от структуры тканей (S.Calderwood, 1980). При температурах, превышающих 42⁰С, наблюдается экспотенциальное снижение продолжительности времени воздействия для достижения гибели клеток. Так, при температуре 46⁰С требуется всего 8 мин для того, чтобы убить опухолевые клетки, а при 51⁰С гибель их наступает через 2 мин.

Прогноз:

Выживаемость при гепатоцеллюлярной карциноме в некоторых группах не выше 10 20%. Первые результаты исследования SIOPEL 1 (Societe d'Oncologie Pediatrique liver tumour study), также указывают на то, что шанс на выживание приближается к 40%.

При гепатобластоме в 10-20% случаев метастазы имеются уже при постановке диагноза, но даже при их наличии эффективное лечение может привести к излечению значительный процент пациентов.