В основу всех классификаций злокачественных лимфом легли представления о биологическом содержании и морфологических проявлениях дифференцировки лимфоцитов. К общепризнанным положениям можно отнести следующие:

1.                    Лимфоциты являются основой системы иммунитета, главная их функция заключается в формировании ответа на вторжение в организм биологически чужеродных субстанций.

2.                    Лимфоциты, пролиферирующие в костном мозге, являются некоммитированными и дифференцируются в первичных лимфоидных органах (в вилочковой железе и костном мозге), циркулируют в лимфатических сосудах, поселяясь во вторичных лимфоидных органах (л\у, селезенке, миндалинах, лимфоидных образованиях стенки ЖКТ, дыхательных путей, кожи и др.).

3.                    Т- и В- лимфоциты заселяют различные топографические зоны вторичных лимфоидных органов: н.п.В- лимфоциты располагаются в лимфоидных фолликулах и мякотных шнурах, а Т- лимфоциты – в паракортикальной зоне лимфатических узлов.

4.                    Лимфоциты способны к морфологическим проявлениям дедифференцировки (бласттрансформации) после соответствующего антигенного воздействия.

5.                    В- лимфоциты (малые лимфоциты) в ходе трансформации могут становиться пролимфоцитами с «расщеплёнными» ядрами и иммуннобластами, в итоге превращаясь в плазмоциты. Возможна обратная трансформация в малый лимфоцит (клетка иммунологической памяти). Подобно этому в паракортикальной зоне Т- лимфоциты могут трансформироваться в Т- иммунобласты, которые затем становятся эффекторными клетками иммуной системы ( helpers/inducers, suppressors/cytotoxic cells).

6.                    В- клетки формируют гуморальный иммунитет, Т- клетки – клеточный.

7.                    В- и Т- клетки могут быть точно идентифицированы иммунологическими методами и с помощью ДНК- анализа.

8.                    Соотношение В- и Т- лимфоцитов в крови, лимфатических узлах, селезёнке, миндалинах, костном мозге в нормальных условиях относительно постоянно.

Классификация всемирной организации здравоохранения

опухолей из лимфоидной ткани

Выраженная гетерогенность и объективная сложность диагностики злокачественных опухолей, происходящих из лимфоидной ткани, с одной стороны, и быстрое накопление знаний о молекулярно-генетических, цитогенетических, иммуно-морфологических, биохимических и клинических особенностях отдельных видов новообразований, с другой, обусловили необходимость расширения международного круга специалистов – онкологов, гематологов, патоморфологов, иммунологов, цитогенетиков и экспертов в области молекулярной генетики для решения вопроса о принятии окончательного варианта классификации лимфом.

Ведущие эксперты Европы и США провели большую совместную работу, и в конце 1999 г. медицинской общественности была представлена новая ВОЗ- классификация лимфоидных опухолей.

В состав объединённого комитета международной группы подготовки ВОЗ- классификации вошли такие выдающиеся учёные, как N. L. Harris (США), E. S. Jaffe (США), G. Deibold (Франция), G. Flandrin (Франция), H. K. Muller-Hemerlink (Германия), J. Vardiman (США), T. A. Lister (Великобритания), C. D. Bloomfield (США).

В рамках классификации выделены отдельные нозологические формы в зависимости от морфологии, иммунофенотипа, генетических маркеров и клинических признаков

Классификация ВОЗ

В- клеточные опухоли

Из предшественников В- клеток:

В- лимфобластная лимфома / лейкоз из клеток – предшественников (В- клеточный острый лимфобластный лейкоз из клеток – предшественников).

В- клеточные опухоли из перифирических (зрелых) клеток

В- клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз / лимфома из малых лимфоцитов

В- клеточный пролимфоцитарный лейкоз

Лимфоплазмоцитарная лимфома

Селезёночная лимфома маргинальной зоны

(+/- ворсинчатые лимфоциты)

Волосатоклеточный лейкоз

Плазмоклеточная миелома /  плазмоцитома

Экстранодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны МАLT-типа

Нодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны (+/- моноцитоидные В-клетки)

Фолликулярная лимфома

Лимфома из клеток мантийной зоны

Диффузная В-крупноклеточная лимфома

медиастинальная диффузная В-крупноклеточная лимфома

лимфома, первично ассоциированная с выпотом

Лимфома/лейкоз Беркитта

Т- и НК-клеточные опухоли

Из предшественников Т-клеток

Т-лимфобластная лимфома/лейкоз из клеток предшественников (острый лимфобластный лейкоз из Т-клеток предшественников)

Т-клеточные лимфомы из периферических (зрелых клеток)

Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз

Т-клеточный крупногранулярный лимфоцитарный лейкоз

Агрессивный НК-клеточный лейкоз

Т-клеточная лимфома/ лейкоз взрослых (HTLVI+)

Экстранодальная НК/Т-клеточная лимфома, назальный тип

Т-клеточная лимфома, ассоциированная с энтеропатией

Гепатолиенальная гамма-бета Т-клеточная лимфома

Т-клеточная панникулитоподобная лимфома подкожной клетчатки

Грибовидный микоз/ синдром Сезари

Анапластическая крупноклеточная лимфома, Т/О-клеточная, с первичным поражением кожи

Периферическая Т-клеточная лимфома, неуточненная

Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома

Анапластическая крупноклеточная лимфома, Т/О-клеточная, с первичным системным поражением

Лимфома Ходжкина/болезнь Ходжкина

Нодулярный вариант болезни Ходжкина с лимфоидным преобладанием

Классические варианты болезни Ходжкина

Нодулярный склероз БХ (градации 1 и 2)

Классическая БХ с большим количеством лимфоцитов

Смешанноклеточный вариант БХ

Лимфоидное истощение БХ

P.S.Выделены наиболее распространенные виды опухолей

Опухоли из клеток-предшественников, независимо от того, растут ли они в виде изолированного узла или вовлекают в опухолевый процесс костный мозги/или периферическую кровь, биологически едины, хотя имеют различные клинические проявления. Острый лимфобластный лейкоз и лимфобластная лимфома являются одним заболеванием с различной клинической картиной.

Опухоли из зрелых В-и Т/НК-клеток – В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз биологически един с лимфомой из малых лимфоцитов.

Фолликулярная лимфома. В ней различают 1 тип (из малых расщепленных клеток, FSC), 2 тип (из малых и больших клеток, FM), 3 тип ( из крупных клеток, FLC). У больных ФЛ 3-го типа чаще наблюдаются рецидивы и хуже показатель безрецидивной выживаемости, что можно нивелировать в случае применения в программах индукционной терапии пхт с антрациклинами.ФЛ 3-го типа не идентичны диффузной крупноклеточной лимфоме (ДККЛ). Частота их рецидивов по сравнению с ДККЛ выше, но показатели выживаемости лучше.

Для выделения типов ФЛ патоморфологи рекомендуют метод Берарда с подсчетом количества центробластов:

Тип 1: 0-5 центробластов в п.з.

Тип 2: 6-15

Тип 3: >15

При анализе гистологического препарата патоморфологи должны просматривать от 10 до 20 п.з. при большом увеличении микроскопа с подсчетом количества центробластов в различных фолликулах без предварительного отбора.

Наличие диффузных полей поражения существенно влияет на прогноз. Выделяют 3 подтипа:

Преимущественно фолликулярный (>75%п.з. относится к фолликулярному типу поражения)

Фолликулярный и диффузный(25%-75%)

Диффузный(<25%)

Области поражения, имеющие характер ДККЛ, д.б. оценены и классифицированы отдельно.

Вариантом предполагаемого описания и возможной терминологии может быть следующий пример: ФЛ 3-го типа (75%) с диффузной В-крупноклеточной лимфомой (25%).

ЛИМФОМЫ МАРГИНАЛЬНОЙ ЗОНЫ (ЛМЗ, MALT)

Это лимфоидная опухоль, ассоциированная с Helicobacter pylori(HP), которая подвергается редукции после антибактериальной терапии, обеспечивающей эрадикацию НР.

В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз и лимфома из малых лимфоцитов являются разными стадиями одного заболевания.

Лимфома из клеток мантийной зоны (ЛКМЗ) является прогностически неблагоприятной при всех при всех вариантах.

Краткая клинико-патологическая характеристика наиболее часто встречающихся видов лимфом.

Диффузная В-крупноклеточная лимфома относится к опухолям с агрессивным течением и минимальными сроками выживаемости при отсутствии адекватной терапии.

ДККЛ – наиболее часто встречающийся вариант в группе ЗЛ и составляет 40%. Ежегодное увеличение числа больных ДККЛ колеблется от 3 до 4%, что связывают с ростом числа больных с различными нарушениями в иммунной системе. ДККЛ может возникать первично или быть результатом трансформации других вариантов лимфом: ФЛ, ЛМЛ, ЛКМЗ. Чаще всего ДККЛ возникают в лимфоидной ткани, но могут иметь и экстранодальную локализацию со специфической клиникой. Клинические особенности и прогноз во многом оперделяются анатомической зоной их возникновения. Все более острую проблему представляют первичные ДККЛ ЦНС, в т.ч. и у больных СПИДОМ, имеющие агрессивное течение и плохой прогноз. В то же время ДККЛ кожи протекают обычно доброкачественно.

Фолликулярные лимфомы являются вторыми по частоте опухолями в группе ЗЛ, составляя  в Европе и США от 30 до 40% в группе лимфоидных неоплазий, в то же время на Востоке они встречаются редко. Количество их также увеличивается, хотя и меньше, чем ДККЛ. В клинической практике встречается до 90% ФЛ 1-го и 2-го типов и 10% ФЛ 3-го типа.

Периферические Т-клеточные лимфомы (ПТКЛ) – это опухоли, имеющие «зрелый» посттимический иммунофенотип. Более 15% всех ЗЛ имеют Т-клеточное происхождение (в Европе 7%). Установлена связь заболевания с географическими регионами. Так, в странах Азии, Японии заболеваемость Т-клеточными лимфомами выше, чем В-клеточными и ассоциируется с инфекцией HTLV - 1.

Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома (1,2%) (АИТКЛ) - наиболее распространенная в Европе Т-клеточная опухоль. Ранее это заболевание, сопровождавшееся  системной лимфаденопатией, лихорадкой, кожной сыпью, гипергаммаглобулинемией носило название «ангиоиммунобластная лимфаденопатия с диспротеинемией». В настоящее время с помощью молекулярно-генетических методов установлена ее опухолевая природа.

Т-клеточная лимфома/лейкоз взрослых (ТЛЛВ) (менее 1% в Европе) составляет до 50% от всех лимфоидных неоплазий в эндемических областях Японии, центральной и южной Америки, южной Африки. Вызывается вирусом HTLV – 1. ТЛЛВ – быстро прогрессирующее системное заболевание, протекающее с ранней диссеминацией опухоли, распространеннной лимфаденопатией, гиперкальциемией, иммунодефицитом. Вирус передается с молоком матери, реже при сексуальном контакте и с препаратами крови.

Хронический лимфоцитарный лейкоз/лимфома из малых лимфоцитов (ХЛЛ/ЛМЛ) (лимфоцитарная лимфома) – лимфоидная опухоль обычно В-клеточного происхождения. Как правило, отмечается поражение лимфоузлов и костного мозга. Если в клинической картине доминирует лимфаденопатия и количество лейкоцитов в гемограмме не превышает 15*10⁹/л, для обозначения заболевания применяется термин ЛМЛ. При развитии заболевания с преобладанием лейкоцитоза (лимфоцитоза) в отсутствии выраженной лимфаденопатии обычно диагностируется ХЛЛ. ХЛЛ – наиболее распространенная форма лейкоза (25%) и составляет 6,7% ЗЛ. ЛМЛ в 10-15% случаев трансформируются в ДККЛ.

Лимфома из клеток мантийной зоны (ЛКМЗ) имеет наиболее плохой прогноз и составляет 6% ЗЛ. Вовлечение костного мозга в опухолевый процесс выявляется у 50-82% больных.

Экстранодальные В-клеточные лимфомы маргинальной зоны (MALT - лимфомы) возникают из ассоциированной со слизистыми оболочками лимфоидной ткани (MALT) в многочисленных экстранодальных регионах: желудке, кишечнике, слюнных железах, респираторном тракте, щитовидной железе, тимусе, мочеполовом тракте, коже и др..Клинически они характеризуются тенденцией оставаться длительное время локализованными в пределах одного органа, что принципиально отличает их от нодальных лимфом. Эпидемиология гастроинтестинальных MALT-лимфом имеет географические особенности. Так, в западных странах частота их встречаемости находится в пределах 4-18% всех НЛ, а в странах Востока, где лимфомы вообще являются наиболее часто встречающейся патологией, в 25% случаев.

Гастроинтестинальные MALT-лимфомы чаще развиваются в желудке и терминальном отделе подвздошной кишки. Исследованиями доказана этиологическая роль Helicobacter pylori в развитии MALT-лимфом желудка.

Лимфома/лейкоз Беркитта редко встречается у взрослых и часто у детей (35-45% случаев ЛБ). ЛБ относится к одному из видов лимфом, наиболее часто встречающихся у больных СПИДом (30% в группе лимфом при СПИДе).

Анапластическая крупноклеточная лимфома, Т/О-клеточная (АККЛ) составляет 2% в группе НЛ. При адекватном лечении заболевание имеет благоприятный прогноз, сравнимый только с MALT-лимфомами.

Лимфобластная лимфома/лейкоз (ЛБЛ) – опухоль из Т- и В-клеток-предшественников, морфологически не дифференциируемая от острого лимфобластного лейкоза. ЛБЛ встречается относительно редко (1,7% ЗЛ). Среди больных преобладают дети или взрослые до 30 лет, чаще мужского пола. Обычно диагностируется в III-IV стадиях. Характерно агрессивное течение заболевания с вовлечением в опухолевый процесс переднего средостения (70%), костного мозга, периферической крови. Нередко встречается поражение ЦНС и яичка. Первичное вовлечение лептоменингеальных оболочек выявляется не более чем в 10% случаев и, как правило, развивается в процессе прогрессирования заболевания.

Болезнь/лимфома Ходжкина составляет 16% всех лимфоидных неоплазий. Заболеваемость колеблется в пределах 3-6% и имеет 2 пика: в возрасте 25-30 лет и в 65-70 лет. Мужчины болеют чаще женщин. Выделяют 5 морфологических варианта БХ.

Нодулярносклеротический вариант (НС) составляет 75% случаев Бх, чаще встречается у женщин

Смешанно-клеточный вариант составляет 20-30% БХ. Ск-вариант чаще всего ассоциируется с ВЭБ-инфекцией.

Лимфоидное истощение (ЛИ) наименее распространенный вариант, встречается в 1-2% всех случаев БХ. Без иммунофенотипирования дифференциальный диагноз с ДККЛ, АККЛ и рядом других опухолей проблематичен.

Лимфоидное преобладание встречается в 3-5% случаев БХ. При нем не встречаются клетки РШ, но определяются атипические L&H или «попкорн»-клетки.